Associazione dei genotipi SLCO2B1 con il tempo alla progressione e la sopravvivenza globale nei pazienti sottoposti a terapia di deprivazione androgenica per il tumore alla prostata
Si è cercato di convalidare l'associazione di tre precedentemente dimostrate varianti germinali SLCO2B1 con il tempo alla progressione ( TTP ) nei pazienti sottoposti a terapia di deprivazione androgenica ( ADT ), e si è valutato se le varianti genetiche SLCO2B1 abbiano influenzato la sopravvivenza globale ( OS ) nel cancro della prostata.
Tre polimorfismi a singolo nucleotide ( SNP ), SNP esonico rs12422149 e SNP intronico rs1789693 e rs1077858, sono stati genotipizzati in una coorte di validazione indipendente di 616 pazienti affetti da tumore prostatico che sono stati trattati con terapia di deprivazione androginica presso il Dana-Farber Cancer Institute nel periodo 1996-2013.
È stata stimata l'associazione di queste varianti genetiche con il tempo alla progressione e con la sopravvivenza globale nei pazienti trattati con terapia di deprivazione androgenica.
L'espressione di SLCO2B1 è stata esaminata in campioni di prostatectomia, e l'impatto del livello di espressione di SLCO2B1 sull’assorbimento di DHEAS ( deidroepiandrosterone solfato ) è stato valutato in linee cellulari.
L'associazione tra SNP esonico rs12422149 e tempo alla progressione nei pazienti trattati con terapia di deprivazione androgenica è stata confermata nelle analisi univariate ( P=0.019 ) e multivariate ( hazard ratio aggiustato, aHR=.31; P=0.049 ).
Poiché la sopravvivenza globale non era stata precedentemente valutata, è stata esaminata l'associazione nelle coorti iniziali e di validazione combinate ( n=1.094 ).
SNP intronico rs1077858 è risultato associato con la sopravvivenza globale sia nella analisi univariata ( P=0.009; metodo di Bonferroni aggiustato P=0.027 ) sia nella analisi multivariata ( aHR=1.35; P=0.012 ).
L’espressione di SLCO2B1 nel tessuto prostatico normale e nelle cellule 22RV1 che trasportano l’allele maggiore di rs1077858 SNP è risultata significativamente più bassa rispetto alle cellule che trasportano l'allele di rischio.
Si è dimostrato in vitro che i livelli di espressione di SLCO2B1 erano correlati con l'assorbimento di DHEAS da parte delle cellule del tumore alla prostata.
In conclusione, l'associazione di SNP rs1077858 con la sopravvivenza globale può essere il risultato di una espressione differenziale di SLCO2B1 e del conseguente maggiore assorbimento di DHEAS e della successiva resistenza alla terapia di deprivazione androgenica, che, a sua volta, può contribuire alla ridotta sopravvivenza globale. ( Xagena2016 )
Wang X et al, J Clin Oncol 2016; 34: 352-359
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